两天内,国内学者发了2篇Science、1篇Nature!

作者:中外学术情报 / 公众号:Academic_Information 发布时间:2019-11-02

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来源:iNature、清华新闻网、西安交通大学新闻网
两天内,国内高校学者团队发了两篇Science和一篇Nature,跟着我们一起来看看吧。
西安交通大学等单位发表一篇Science
7月5日凌晨,Science刊发西安交通大学单智伟教授团队最新研究成果:塑性差并不是镁的固有属性,通过提高流变应力(如通过细化晶粒或提高应变速率)来促进位错形核和滑移,可能是行之有效的增塑方法。
西安交通大学青年教师刘博宇博士为本论文的第一作者,博士研究生刘飞为共同第一作者,西安交通大学单智伟教授、重庆大学材料科学与工程学院教授、电子显微镜中心主任聂建峰和美国内华达大学李斌教授为共同通讯作者。
参与该工作的科研工作者还包括西安交通大学张磊教授、博士研究生杨楠、西安科技大学翟啸波博士、美国麻省理工学院李巨教授、约翰霍普金斯大学马恩教授、内华达大学博士研究生杨洋。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委、111计划2.0、中国博士后科学基金、陕西省重点产业创新链、西安交大青年拔尖人才计划和基本科研业务费等项目的资助。
这项发表在Sience上的研究成果是关于啥?
据介绍,作为最轻质的金属结构材料,镁在航空航天、汽车、高铁、电子产品和医疗等领域具有广阔的应用前景。然而,相比于传统的金属材料,镁的塑性较差,型材和零件的变形加工困难,工艺成本高。这严重制约了镁作为结构材料的广泛应用。
当前主流观点认为,塑性差是镁的本征属性,原因是镁中的锥面位错(一种晶体缺陷)会自发地分解为不可滑移的结构,无法协调塑性变形。因此,提高塑性需要通过添加某些特定的元素来调节锥面位错的行为。但也有一些学者持不同观点,认为锥面位错是有效的塑性变形载体,只要能促进锥面位错的形核和滑移,镁的塑性就可以提高。上述争议直接影响到下一代高塑性镁合金的设计思路和技术路线,因而成为一个急需解决的科学难题。然而,由于锥面位错的几何形态和结构非常复杂,很难通过实验来全面地解析。此前的研究通常以计算机模拟为主,相关观点和推论均缺乏有力的实验证据。
图1 亚微米尺寸镁的大塑性变形;图2 实验观测到的塑性变形是由锥面位错滑移主导的;图3 原位电镜捕捉到单根锥面位错的滑移;图4 三维图像重构帮助解析锥面位错的形态及其滑移面
针对上述难题,西安交通大学单智伟教授团队经过广泛调研和深入讨论,决定采用原位电镜纳米力学测试技术来解决样品几何形变、微观结构演化以及力学曲线三者之间一一对应的难题;选取合适的加载方向来消除其它位错的干扰;采用梯度样品设计来解决捕捉和表征单根位错难的问题;运用三维图像重构技术来解决位错滑移面不易确定的难题;并通过对比力学曲线的方式澄清了电子束影响的问题。
得益于这些有针对性的实验设计,研究团队以令人信服的结果,证明了最起码对亚微米尺度的纯镁而言,各种类型的锥面位错(刃、螺、混合型)不仅可以滑移,而且可以导致非常大的塑性变形。与块体材料相比,微纳米样品呈现出更高的屈服强度和流变应力。
因此,研究团队推测高应力促进了锥面位错的形核和滑移,进而提高了测试样品的塑性。通过进一步深入分析,不仅确定了位错的滑移面,而且还清晰地观察到锥面位错的交滑移、位错偶极子的形成以及位错往复运动等此前尚未报道过的重要现象。
该研究为完善镁的塑性变形理论提供了重要的实验数据,并为高塑性镁合金的开发带来新的启发。
单智伟教授与团队成员一起讨论实验结果
近年来,单智伟研究团队依托西安交通大学材料学院、金属材料强度国家重点实验室、西安交通大学微纳中心和陕西省镁基新材料工程研究中心,开展了一系列富有成效的基础研究、技术攻关和成果转化。
2014年,发现了镁中不同于位错和孪晶的室温变形新机制,成果发表于《自然·通讯》,并荣获美国TMS学会镁分会年度最佳基础研究论文奖;系统研究了镁合金中析出相形貌对孪晶行为的影响,并进而发展了一种判断镁合金强塑性的简单判据,成果发表于《材料科学技术》(封面推荐,2018);
发现通过活化二氧化碳,可以在室温下将镁表面的氧化层或腐蚀产物转变成一种致密的保护膜层,不仅可显著提升镁及其合金的抗腐蚀性和强韧性,而且大幅提高镁的抗氧化能力,从而发明了一种绿色、低成本镁合金涂层新技术,成果发表于《自然·通讯》(2018),并获得国家发明专利授权;
针对原镁冶炼工艺落后、自动化程度低和环境污染严重的现状,提出并验证了原本需要在真空条件下进行的原镁冶炼可以在常压进行,并与华西能源公司联合攻关,开展了原镁常压生产的工业化装置的开发。
针对原镁杂质元素种类多、含量高、波动大的痼疾,从原子机理出发,开发出全新的工艺流程,可在不显著增加成本的情况下,从料球直接生产出99.99%以上纯度的高纯镁,革新了此前领域内普遍认为皮江法(硅热还原法)不能直接生产高纯原镁的认知。上述成果的推广和应用,有望从整体上提升镁基产品质量和性能。
论文链接:https://science.sciencemag.org/content/365/6448/73
清华大学、郑州大学等单位合作发表一篇Science
清华大学生命科学学院颉伟课题组与郑州大学第一附属医院孙莹璞/徐家伟课题组合作,揭示了人类早期发育过程中组蛋白修饰的重编程过程。研究成果以“人类亲本-合子转变中组蛋白修饰的重编程”(Resetting histone modifications during human parental-to-zygotic transition)为题,以研究论文的形式于7月4日在Science上在线发表。
表观遗传学修饰参与基因表达调控并影响个体发育。在哺乳动物早期胚胎发育过程中,卵细胞受精形成具有全能性的受精卵,并经过细胞分裂与分化形成囊胚,后者包含具有多能性的内细胞团。伴随着发育的进行,表观遗传学修饰经历了剧烈的重编程。
近年来,以小鼠等模式生物为研究模型,DNA甲基化、染色质开放性、染色质高级结构以及组蛋白修饰等表观遗传学特征的动态变化过程和规律都逐渐被揭示。以组蛋白修饰为例,之前的研究发现,在小鼠卵细胞发育晚期,组蛋白修饰H3K4me3和H3K27me3会以非经典的形式分布,并能够通过母源继承的方式传递到胚胎中调控子代的基因表达和发育过程。
干扰组蛋白修饰的重编程会造成小鼠发育的缺陷。这些研究表明,经典的表观修饰能在发育早期以非经典的形式存在并发挥独特的功能,并对哺乳动物发育至关重要。然而,由于人类卵细胞和早期胚胎样品的稀缺性,组蛋白修饰的重编程在人类早期胚胎发育过程中是否遵循和小鼠相似的重编程规律、这些重编程对于人类胚胎发育的有怎样的生物学意义还知之甚少。此外,人类早期胚胎发育的研究对于辅助生殖等临床应用也有重要的指导意义。
人类早期发育过程中组蛋白修饰的重编程模式
颉伟实验室利用并优化了蛋白与染色质结合位点检测的新技术CUT&RUN,成功地在少至50细胞的样品中实现了组蛋白修饰全基因分布的检测。研究团队进一步与孙莹璞/徐家伟课题组合作,在人类发育成熟的卵母细胞和早期胚胎中检测了H3K4me3,H3K27me3以及H3K27ac的动态变化。研究结果表明,人类早期胚胎发育过程中的组蛋白重编程经历了和小鼠非常不同的动态变化。
前期研究表明,在小鼠中,H3K4me3与H3K27me3均呈现与体细胞不同的非经典的分布规律。而在人类卵细胞中,H3K4me3与H3K27me3均呈现经典的分布模式。在受精后,小鼠中母源H3K27me3能够传递至囊胚,而人类的H3K27me3在合子基因组激活前被大规模地去除,并在基因组激活后重新建立。
H3K4me3在合子基因组激活前出现在许多启动子区域以及基因远端开放区域,并伴随着这些区域染色质开放性的建立。研究团队将这种H3K4me3称之为预备性的H3K4me3(priming H3K4me3)状态。在合子基因组激活后,这些区域会转变为激活或抑制的状态。研究人员提出了“表观基因组重启”模型。这些结果说明人类早期发育中的组蛋白重编程具有高度的物种特异性。研究团队也研究了人类早期谱系分化过程的表观遗传学调控。通过结合染色质图谱和已发表的单细胞转录数据,研究团队预测了人类早期谱系的关键调控因子。
有趣的是,研究团队发现在人类早期胚胎中,相比较滋养外胚层的特异基因,内细胞团(包括上胚层和原始内胚层)的特异基因会更多的被H3K27me3所标记。这说明不同谱系的特异基因在早期发育分化过程中会被抑制性表观修饰不对称标记。综上所述,这些结果揭示了人类早期发育中组蛋白修饰重编程的特殊性以及研究人类早期胚胎发育的重要性。同时,这些结果也为未来进一步理解人类早期胚胎的发育和临床指导提供了关键的数据和线索。
郑州大学第一附属医院主任医师、教授孙莹璞,清华大学生命科学学院教授颉伟以及郑州大学第一附属医院教授徐家伟为本文通讯作者,夏炜焜(清华大学生命科学CLS博士生)、徐家伟(郑州大学第一附属医院教授)、于广(清华大学生科院博士生)、姚桂东(郑州大学第一附属医院副研究员)为本文共同第一作者。
北京大学前沿交叉学科研究院博士生许锴、郑州大学第一附属医院助理研究员马雪山和博士生张楠也在该课题中作出了重要贡献。合作实验室还包括清华大学那洁课题组。该课题得到了清华大学实验动物中心、生物医学测试中心基因测序平台以及计算平台,以及河南省妇产疾病(生殖医学)临床研究中心的大力协助和支持。
该研究获得了国家科技部重点研发计划、国家重点基础研究发展计划(973计划)、国家自然科学基金委优秀青年基金、国家自然科学基金委杰出青年基金、北京市科委生命科学前沿培育项目,生命科学联合中心以及美国霍华德休斯医学研究所国际研究学者(HHMI International Research Scholar)的经费支持。
论文链接:https://science.sciencemag.org/content/early/2019/07/02/science.aaw5118
再取新突破,颜宁团队同时获取8种冷冻电镜结构
2019年7月5日,原清华大学颜宁(清华大学第一单位)等人Nature 在线发表题为“Modulation of cardiac ryanodine receptor 2 by calmodulin”的研究论文,该研究报道了RyR2的8个冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构,它们共同揭示了不同形式CaM的分子识别特征,并提供了对CaM对RyR2通道门控的调节的见解。
Apo-CaM和Ca2 + -CaM结合由手柄,螺旋和中心区域形成的细长裂缝中的不同但重叠的位点。RyR2上CaM结合位点的转变受Ca2 +与CaM结合而不是RyR2的控制。Ca2 + -CaM诱导各个中心结构域的旋转和域内移位,导致PCB95和Ca2 +激活的通道的孔闭合。相比之下,ATP,咖啡因和Ca2 +激活通道的孔在Ca2 + -CaM存在下保持开放,这表明Ca2 + -CaM是RyR2门控的许多竞争调节剂之一。
心肌收缩是由Ca2 +进入细胞质引起的,最初来自细胞外环境,由Cav1.2介导,随后由肌浆网Ca2 +储存,由RyR2介导。Ryanodine受体是已知最大的离子通道,由分子量大于2兆道尔顿的同源四聚体组成。超过80%的蛋白质折叠成多结构域,感知与各种调节剂的相互作用,从离子到蛋白质。RyR2活性的精确调节对于每次心跳都是至关重要的, RyR2的异常活动与危及生命的心律失常相关。
RyR2-CaM复合物的Cryo-EM结构
17kDa的CaM蛋白是一种重要的钙传感器,在大多数钙信号传导事件中起着重要作用。CaM由大致对称的N-和C-末端叶组成,通过柔性铰链连接。每个叶可以通过两个EF-手(螺旋E和F-手)基序与两个Ca2 +离子配合,具有微摩尔范围的结合亲和力。在Ca2 +结合后,两个叶中的几个疏水残基的暴露促进CaM与靶序列的结合。CaM与ryanodine受体直接相互作用,CaM-RyR的化学计量比为1:1,在纳摩尔范围的结合亲和力。
CaM和RyR2之间的接口
然而,CaM对ryanodine受体的调节是同种型特异性的。CaM显示RyR1的双相调节,作为纳摩尔水平的Ca2 +(apo-CaM)的弱激活剂和微摩尔水平的Ca2 +(Ca2 + -CaM)的抑制剂。相反,apo-CaM对RyR2没有作用或抑制作用,而Ca2 + -CaM抑制RyR2。CaM还被证明有助于终止存储过载诱导的Ca2 +释放(SOICR)。CaM和RyR2之间的异常相互作用与心力衰竭相关,CaM-RyR2相互作用受损的纠正可以作为压力超负荷引起的心力衰竭致死性心律失常的治疗。
Ca2 +负载后CaM结合位点移位的分子基础
RyR-CaM复合物的结构表征局限于低分辨率电子显微镜图,其表明在RyR1中对于apo-和Ca2 + -CaM存在两个重叠但不同的结合位点。对应于RyR1的残基3614-3643(RyR2的中心结构域中的残基3581-3612)的肽结合apo-CaM和Ca2 + -CaM。与肽结合的Ca2 + -CaM的晶体结构揭示了肽的N和C末端的疏水锚,其分别容纳Ca2 + -CaM的C-和N-叶。
通过CaM调制RyR2的示意图
为了阐明CaM对RyR2的调节,该研究报道了RyR2的8个冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构,它们共同揭示了不同形式CaM的分子识别特征,并提供了对CaM对RyR2通道门控的调节的见解。Apo-CaM和Ca2 + -CaM结合由手柄,螺旋和中心区域形成的细长裂缝中的不同但重叠的位点。RyR2上CaM结合位点的转变受Ca2 +与CaM结合而不是RyR2的控制。Ca2 + -CaM诱导各个中心结构域的旋转和域内移位,导致PCB95和Ca2 +激活的通道的孔闭合。相比之下,ATP,咖啡因和Ca2 +激活通道的孔在Ca2 + -CaM存在下保持开放,这表明Ca2 + -CaM是RyR2门控的许多竞争调节剂之一。
这也是颜宁团队继2019年开年以来2篇Science后,在结构生物学研究领域又一次取得新成果。
论文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1377-y
编辑/审核:Andy
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