【有机】牛津大学Angew:无过渡金属参与的异喹啉还原羟基化反应

作者:药事杂谈 / 公众号:eric_yu2019 发布时间:2019-09-20


饱和氮杂环化合物广泛存在于天然产物、药物与农用化学品中,是一种值得关注的化学结构。其中,还原相应的芳香杂环化合物是合成此类分子主要的方式,该方法由于反应底物易于获得、合成的步骤较少(相对于成环的方法)等优点而广受欢迎。因此,人们发展了许多不同的反应体系,包括使用Rh、Ir、Pd等金属催化还原,或者采用有机还原剂来进行芳香杂环的还原。尽管取得了这些发展,大多数方法只是形成C-H键,而不能形成C-C键,这样便不能构建具有季碳中心的饱和氮杂环化合物。为了解决这个问题,牛津大学T. J.Donohoe课题组最近通过Ir催化的转移氢化来还原吡啶和喹啉类化合物,同时引入羟甲基基团,这种去芳香化-官能团化的方式直接构建了具有羟甲基结构的饱和杂环。由于这种新型催化体系的优势,该课题组利用去芳香化-官能团化这一策略又成功构建了具有4位季碳的四氢异喹啉(THIQ)结构。这类分子作为许多天然产物的片段,合成上具有一定的难度,已报道的方法几乎很少能有效构建4位的季碳(Scheme 1)。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed上(DOI: 10.1002/anie.201908857)。
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
起初,作者以4-丁基-N-苄基异喹啉碘化物(1a)为模板底物进行条件优化。作者首先使用先前开发的条件进行尝试,并偶然发现,不加Ir催化剂的时候,反应仍能以30%的收率得到目标产物。随后,作者针对这一无需金属催化的条件进行研究,通过对碱的种类、用量等反应参数的优化,确定了反应最优条件为:10当量KOMe作碱,多聚甲醛与甲醇比例1:1作溶剂,底物于65 ℃中反应24 h,最终以64%的收率得到目标产物(Table 1)。
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
得到最优条件后,作者随后对反应的底物范围进行了扩展(Scheme 2)。许多具有4位烷基取代的异喹啉均以良好的收率得到目标产物,其中烷基取代基可以是甲基、具有芳基取代的烷基链、具有自由羟基的烷基链等。另外,许多官能团均可以很好地兼容反应条件,如烷基、富电性的苯环、自由羟基、酯基等。不幸的是,具有位阻的底物不能参与到反应中。
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
有趣的是,当采用4位没有取代基的异喹啉盐为底物时,在4位引入羟甲基取代基的同时可引入甲基取代基(Scheme 3)。这种“一锅反应”充分说明了此方法在对简单芳香化合物进行复杂修饰方面的潜力。
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
紧接着,作者对反应机理进行了探讨(Scheme 2)。作者先通过控制实验(如加入金属清除剂树脂等)确定了反应并非为微量金属的催化过程;随后进行氘代标记实验来验证反应的途径问题。通过相应的机理实验,作者提出了反应的机理:首先甲氧基负离子加成到甲醛分子中形成半缩醛结构,进行类似于Cannizzaro反应的过程产生氢负离子,其对1a进行还原后形成烯胺结构5a;随后烯胺对甲醛进行亲核加成,形成两性离子中间体6a;最后,6a与另外一分子甲醛加成,发生分子内氢负迁移,即Evans-Tishchenko过程,还原亚胺得到目标产物。
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
小结:T. J. Donohoe课题组报道了一种有效的还原羟甲基化的方法,合成了具有4位季碳的四氢异喹啉结构。该反应无需过渡金属参与,实现了简单产物的复杂转化。作者通过氘代机理实验,验证了反应经Cannizzaro型还原、C-C成键、分子内Evans-Tishchenko还原等过程进行。
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