【药物分析】项目负责人手记(二):固体制剂质量研究中含定方法开发

作者:药研江湖 / 公众号:mingyan_pharma 发布时间:2019-09-12

点击关注“药研江湖“了解更多药研资讯海棠君来北京入职做的第一个模块实验就是口服固体制剂的含量方法学。对于新手来说,含量方法学验证实验中的关注点要少于有关物质,并且定义和思路也更加容易理解。按照试验顺序细分为方法开发和方法验证,在这篇文章中,海棠君将把方法开发这个模块涉及到的各项实验内容做以归纳总结,希望各位看官能够有所收获。
1.色谱条件的选择
其实含量的方法开发,相较于有关物质而言,要考虑的层面少了很多,也简单很多。有关物质通常要对比各已有标准的方法,在杂质分离情况和检出能力后选取最优方法,而含量只需要关注主成分峰的专属性,选择一个更简单快捷省时省钱的方法即可(是的,还要想着点儿省钱),并不需要再去对比各方法——因为只要通过验证,就能够证明含量测定方法是准确的,在此基础上,并不存在谁比谁更加准确的概念。
因此,我们通常的做法是先去开发有关物质色谱条件,在该条件的基础上略加调整,再进行对照品溶液的紫外扫描,选择一个合适的检测波长,色谱条件就确定下来了。
2.样品配制方式的考察
一般情况下,主要考虑两个以下方面:用哪种溶剂可将主成分提取出来;用哪种方式可更好更快地用该溶剂将主成分提取出来(常见的方式有超声和振摇)。
溶剂的选择主要看主成分溶解性和制剂工艺。
主成分溶解性即选择适宜的溶剂,确保对照品溶液和供试品溶液溶解良好,首选流动相,或梯度程序中的初始比例流动相,或流动相中的纯有机相。
制剂工艺对样品含量测定配制方式的影响,具体情况有很多种,需具体分析和关注。例如:有些缓释片中含有大量缓释骨架材料及其他不溶性辅料,在配制中需要先加部分甲醇超声,使材料分散,再加其他溶剂稀释。如果没有先加甲醇等有机溶剂,缓释材料一经超声即聚集成团,把主成分包裹在里面造成无法被提取。
还有些微丸,颗粒非常紧实圆润,无法先研成细粉再测定含量。在这个时候,主成分提取是否完全,测定结果是否平行,更是含量方法开发中要重点关注的问题——笔者曾经让小姑娘尝试研磨过微丸,30分钟才能研成细粉,而且细粉的均匀度并不好,测定结果重复性差。并且,小姑娘半条胳膊已废,一晚上都很想哭——关爱小朋友,从我做起,从不把微丸研成细粉做起。建议用含量测定的结果去衡量选择的配制方式是否合适。
3.样品处理方式的考察
这一项考察的是,可用哪种方式,在样品进行分析之前除去不溶性颗粒(过滤或者离心?)。仍然建议采用含量测定的结果为指标,考察样品不同处理方式对于测定结果的影响。值得关注的是,为确保后续试验准确无误,这一步不仅要考察不同类型滤膜是否有干扰,还要考察弃去不同初滤液体积的结果,有时离心的不同转速和时间也会对结果产生影响。每种方式推荐平行制备三份。为逐一排除吸附原因,空白溶剂、对照品溶液和供试品溶液均应考察滤膜干扰。(1)空白溶剂考察过滤前后是否有影响主成分测定的杂峰产生;(2)对照品溶液统计过滤前后的峰面积差异;(3)供试品溶液采用外标法以峰面积计算待测成分的含量,选定的处理方式需确保供试品提取完全、且提取过程中未发生明显降解。以表格形式,推荐试验方式如下:
4.其他
在方法开发中,很多细节的问题如果被忽略,将会导致方法验证的失败。在开发过程中,应有意关注色谱仪、色谱柱、流动相等因素的耐用性,应关注待测溶液的灵敏度。有时在正式的方法学验证之前,需进行几项必要的方法学预验证。
5.总结
摸索开发一个方法的过程,就像找一个聚会的好馆子一样,要从各个方面考虑。菜色要齐全,荤素要搭配,选餐馆的类别和方向要考虑人物特点。如果约刚认识的女朋友,就别去甩开膀子喝酒的大排档;如果约钢铁直男谈天地,就别去文艺昏暗的西餐厅。所以,有的放矢,有迹可循,有理有据,有条不紊——不仅是方法开发的意义,也是生活的意义。祝你实验顺利,祝你秋日平安。祝你手边多银财,祝你方寸永不乱。 ——基督山海棠,2019.09
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